Mise au point et étude de stabilité des gélules et d’une forme orale liquide de riboflavine

P.Gohier1, B. Dessane1,2, J-M. Bernadou1, H. Boulestreau2, F. Xuereb1,4, A. Venet1, S. Crauste-Manciet1,3
1 Pharmaceutical Technology Department, Bordeaux university hospital (CHU de Bordeaux), France
2 Infection Control Unit, Bordeaux university hospital (CHU de Bordeaux), France
3 ARNA ChemBioPharm U1212 INSERM – UMR 5320 CNRS, Bordeaux University, France
4 Univ. Bordeaux, INSERM, Biologie des maladies cardiovasculaires, U1034, F-33600 Pessac, France

Objectif
La riboflavine, ou vitamine B2, est un des traitements recommandés pour le traitement des maladies métaboliques. Le traitement est initié pendant l’enfance puis poursuivi à l’âge adulte, nécessitant des adaptations de dose. La spécialité Beflavine® (comprimés de riboflavine à 10mg) était recommandée en cas de carence en vitamine B2 mais n’est plus commercialisée. L’objectif de cette étude est de développer une suspension buvable et des gélules de riboflavine pour pallier l’absence de traitement.

Matériel/méthode
Au préalable, une étude a été réalisée pour déterminer les excipients les plus appropriés à la formulation de la forme buvable et à son utilisation en pédiatrie. Nous avons ensuite développé une suspension de riboflavine à 10mg/ml en utilisant le véhicule InOrpha® destinée à la pédiatrie et des gélules à 50mg pour les patients adultes. Une méthode de dosage indicatrice de stabilité par chromatographie liquide haute performance en appariement par paire d’ions a été développée et validée selon les recommandations de l’ICH Q2. Les gélules ont été conservées à température ambiante à l’abri de la lumière (20-25°C) et les concentrations ont été déterminées à intervalles réguliers pendant six mois (J0, J3, J7, J14, J28, J56, J84, M6). La suspension a été stockée à température ambiante (20-25°C) et réfrigérée (2-8°C). La concentration, les caractéristiques physico-chimiques (pH et osmolarité) et organoleptiques ont été étudiés pendant trois mois (J0, J3, J7, J14, J28, J56, J84). Une étude de la stabilité microbiologique a été menée selon les recommandations des monographies 2.6.12 et 5.14 de la pharmacopée européenne portant sur la qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques non stériles, en utilisant la méthode du dénombrement sur plaque après étalement en surface pendant 3 mois (J0, J14, J28, J56, J84).

Résultats- Discussion
La concentration en riboflavine est restée supérieure à 95% de la concentration initiale (10.10 ± 0.11 mg à J90 pour la suspension et 48,56 ± 0,72 mg à M6 pour les gélules). Les caractéristiques organoleptiques, le pH et l’osmolarité de la suspension sont restés stable pendant la durée de l’étude dans les deux conditions de stockage (variation maximum de ± 4.61% et ± 1.27% pour l’osmolarité et le pH respectivement). De plus, la suspension a rempli les critères de qualité microbiologique de la pharmacopée européenne (< 102 germes aérobies totaux, < 101 moisissures et levures totales et 0 Escherichia coli).

Conclusion
Notre étude a montré une stabilité physico-chimique des gélules à 50mg et d’une suspension buvable à 10mg/ml. Le maintien de la stabilité microbiologique de la suspension a également été démontré. Ces formulations nous permettent à la fois de proposer un traitement adapté à des populations pédiatriques et adultes et d’assurer une continuité des traitements suite à l’arrêt de commercialisation de la Beflavine®.

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