Médicaments essentiels à la prise en charge de la COVID-19 : production hospitalière de bromure de rocuronium 50mg/5mL

B. Dessane1, 2, J. Heloury1, A. Venet1, V. Servant1, JM. Bernadou1, F. Xuereb1, 3, S. Crauste-Manciet1, 2
1 Secteur de pharmacotechnie, Centre hospitalo-universitaire de Bordeaux, France
2 ARNA ChemBioPharm U1212 INSERM – UMR 5320 CNRS, Université de Bordeaux, France
3 Univ. Bordeaux, Biologie des maladies cardiovasculaires, U1034 INSERM, 33600 Pessac, France


Objectif
Dans le contexte de pénurie de médicaments essentiels au cours de la pandémie de Covid-19, nous avons été impliqués dans le projet piloté par l’ANSM1 sur l’étude de faisabilité de la production de curares à l’hôpital. L’utilisation de matières premières non stériles était l’une des principales différences par rapport aux processus actuels de production hospitalière. L’objectif de notre travail était de valider la possibilité de produire une solution prête à l’emploi de curare conditionnée dans des flacons en verre en utilisant nos méthodes aseptiques hospitalières actuelles et de mettre en œuvre de nouveaux contrôles qualité pour libérer des lots de solutions injectables.

Matériels et méthodes
Nous avons travaillé sur la production hospitalière de bromure de rocuronium (BR) (50mg/5mL) selon la Pharmacopée Européenne (PE) et les bonnes pratiques de préparation. Les étapes critiques ont été mises en évidence avant la production par une analyse de faisabilité utilisant la méthode AMDEC. La poudre de RB a été fournie par le ministère de la Santé français via un stock national sécurisé à l’AGEPS2. Les excipients et articles de conditionnement ont été achetés auprès de divers fournisseurs agréés. Tous les contrôles qualité requis par la PE ont été effectués sur les produits finis (pH, osmolalité, teneur moyenne, particules visibles et non visibles, étanchéité du conditionnement, volume extractible, stérilité et endotoxines) complétés par des contrôles in-process (intégrité des filtres, biocharge avant filtration). Des Tests de Remplissage Aseptique (TRA) ont été menés en triplicat avec un milieu trypticase soja pour valider notre processus.

Résultats et discussion
L’analyse de faisabilité était en faveur de la mise en place de la production de BR. La formulation a été basée sur une formulation commerciale : BR, acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial, chlorure de sodium stérile à 20 % et EPPI. Tous les articles de conditionnement ont été choisis stériles apyrogènes pour limiter le risque microbiologique. Toutes les étapes de préparation ont été réalisées dans des zones à atmosphère contrôlée : pesée et mélange du principe actif et des excipients dans un PSM de classe A dans un environnement de classe D ; double filtration 0,22µm, transfert aseptique dans des flacons stériles en verre apyrogène et bouchage-sertissage dans un PSM de classe A dans un environnement de classe B. Les flacons sertis ont ensuite été soumis à un cycle de stérilisation terminale par la chaleur pour les médicaments : 121°C pendant 15 minutes. Les TRA n’ont pas mis en évidence de croissance microbiologique ; validant notre procédé. Une méthode de dosage indicatrice de stabilité a été développée par chromatographie liquide haute performance et validée selon les recommandations de l’ICH. Au total, 500 flacons ont été produits et tous nos lots ont été conformes.

Conclusion
La production hospitalière de BR a été mise en place. Tous les contrôles requis par la PE pour les formes injectables stériles ont été développés et validés pour libérer des produits conformes. Cela nous a permis de constituer un stock de sécurité en cas de rupture totale de curare.

ANSM1 : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé
AGEPS2 : Agence Générale des Equipements et Produits de Santé

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