Importance de la stabilité dans la problématique des appels d’offre à l’APHP : cas du Pémétrexed diarginine de Zentiva® (PMZ).

T. SI YOUCEF1,2, S. BEN BRAHIM1, S. RAMOS1, C.BINET1,2, M.BABIARD1, H. AOUATI1, A. BELLANGER1, P. TILLEUL1,2, H.SADOU YAYE1
1=Hôpitaux de la Pitié Salpêtrière - Charles Foix, 47 boulevard de l’Hôpital 75013, FRANCE
2=Faculté de Pharmacie Paris Descartes, 4 avenue de l’Observatoire 75006, FRANCE

Introduction
Le Pémetrexed, anticancéreux cytotoxique, est indiqué dans le cancer bronchique non à petites cellules et le mésothéliome. Le brevet du médicament princeps (Alimta®) tombant dans le domaine public, un appel d’offre a permis le référencement en Novembre 2019 du PMZ de Zentiva® à l’APHP. Celui-ci présente l’intérêt d’une solution prête à l’emploi (versus la forme lyophilisée) mais la stabilité annoncée est plus courte que la solution diluée pour perfusion de l’Alimta® (24h entre 2-8°C vs 14j), soulevant des problèmes organisationnels tant pour l’unité de préparation (préparation le weekend) que pour le service.

Objectif
a) Etablir en temps réel la stabilité des reliquats des flacons une fois ouverts ainsi qu’en solution pour perfusion selon différentes modalités de dilution et de conservation ;
b) Appréhender les mécanismes de dégradation du Pémétrexed diarginine Zentiva®.

Matériel et méthode
Trois dosages de la spécialité du PMZ (100 mg/4 mL, 500 mg/20 mL et 1000 mg/40 mL) ont été utilisés. Les reliquats (25 mg/ mL) ont été préparés en percutant chaque flacon (n=4) par un spike et en injectant un volume calibré de 50 mL d’air filtré. 40 poches dosées à 5 et 40 à 10mg/mL, diluées dans du NaCl 0,9% et du G5% ont été préparées sous isolateur (ISO 5). Différentes modalités de conservation ont été étudiées : à 5 ± 0,2°C, à 25 ± 0,1°C, à 40°C ± 0,1°C avec ou sans Opabag. La stabilité des préparations a été étudiée à T0, J3, J7, J14, J21 et J28 évaluant la teneur en Pémétrexed et l’analyse de ses produits de dégradation mesurée par chromatographie liquide haute performance (CLHP), la limpidité (examen visuel), et le pH. En amont, une étude de stress à 40°C a été réalisée afin de valider la méthode CLHP.

Résultats
Pour l’ensemble des produits (flacons percutés ou poches), aucun précipité, aucune variation de pH, ni d’interaction avec le polypropylène n’ont été relevés. La stabilité a été démontrée indépendamment de la nature du solvant et de la concentration, respectivement à 7j pour les solutions diluées de PMZ à 2-8°C et 3j à 20-25°C pour les solutions diluées et les reliquats. L’élucidation structurale des produits de dégradation par spectrométrie de masse a permis de comprendre les mécanismes à l’origine de l’instabilité : action conjuguée de la lumière et l’oxygène.

Discussion – Conclusion
Le conditionnement des flacons sous gaz inerte présage d’une conservation courte du reliquat dès l’ouverture du flacon. En se focalisant sur la variation de teneur du Pémétrexed (<5%), une stabilité de 21j aurait pu être fixée indépendamment des conditions de conservation. Cependant, la mise en place d’une méthode indicatrice de stabilité a permis de mettre en évidence des produits de dégradation dont le seuil de qualification (ICH Q3) fixé à 0,15% impose une durée maximale de 3j à 20-25°C et de 7j à 2-8°C. Ce travail, à travers ces nouvelles données de stabilité a permis d’améliorer la prise en charge des patients

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