Impact de la mise sous vide sur des molécules thermosensibles : exemple du 5-Fluorouracile

A. Cèbe1, G. Bouguéon1,2, M. Sangnier1, A.Khan1, J-M. Bernadou1, P.Dufourcq3, S. Crauste-Manciet1,2
1 Unité de Pharmacotechnie, CHU Bordeaux, France
2 ARNA Laboratoire ChemBioPharm U1212 INSERM - UMR 5320 CNRS, Université de Bordeaux
3 Biologie des Maladies Cardiovasculaires, Inserm U1034, Pessac, France


Objectif
Afin d’améliorer les conditions de conservation des préparations cytotoxiques anticipées, la mise sous vide apparaît comme étant une solution potentielle. Un vide poussé peut mener à la congélation des préparations stériles injectables et soulève le problème du maintien de la stabilité physique des molécules sensibles au froid. De précédents tests ont montré qu’un échantillon d’eau pour préparation injectable de 20 ml placé dans une poche sous vide (polyamide-polyéthylène, 250x 350mm, MULTIVAC®) a commencé à cristalliser, suggérant que le point de congélation était atteint. L’objectif de cette étude est de qualifier cette méthode de mise sous vide en évaluant la stabilité physique du 5-Fluorouracile (5-FU), choisi comme modèle pour sa sensibilité à la cristallisation bien connue en milieu froid.

Matériel et méthodes
La scelleuse sous vide semi-automatique C200 (MULTIVAC®) a été utilisée. De précédents travaux ont défini les paramètres optimaux (pression résiduelle dans les poches de stockage et temps de scellage) à appliquer en fonction du volume de la poche, soit 4mbar et 2.3s pour les poches de 50ml de chlorure de sodium (Freeflex Fresenius®). Trois préparations de 5-FU (Accord Healthcare) à 50mg/mL dans des poches de 50mL de chlorure de sodium ont été préparées et mises sous vide selon les paramètres précédemment définis. Une observation en microscopie optique (Observer Z1, DIC x20, ZEISS) a été réalisée sur les préparations de 5-FU avant et après mise sous vide, et comparées à un contrôle négatif et deux contrôles positifs (PC1 and PC2). PC1 a été obtenu en stockant les préparations de 5-FU à 4-5°C. PC2 provient d’une solution de 5-FU arrivée cristallisée dans un flacon commercialisé conservé en milieu froid. Les précipités de PC1 et PC2 ont été collectés par filtration sous vide.

Résultats - Discussion
Des cristaux isolés ou de plus denses amas ont été observés avec les précipités PC1 et PC2. Les cristaux PC1 ont une structure aciculaire, la taille des aiguilles variant de 50 à 100µm. Les cristaux PC2 apparaissent comme plus prismatiques, avec une taille comprise entre 100 et 600µm. Aucun cristaux ni formation microscopique n’ont été observés dans les échantillons avant et après mise sous vide. Plusieurs paramètres peuvent expliquer cette absence de cristallisation : la composition du solvant (chlorure de sodium) pour lequel le point de congélation est plus bas que l’eau pure, ou encore un temps de scellage court.

Conclusion
Dans les conditions de notre étude, nous pouvons assurer que la technique de mise sous vide n’affecte pas la stabilité physique des molécules thermosensibles. Ce test simple peut être proposé comme méthode de validation pour les molécules sensibles au froid quand les conditions de vide (pression et temps) sont modifiées.

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