Formulation et contrôle d’une préparation hospitalière orale pédiatrique de fumarate ferreux à 0,1%

Contexte
Deux spécialités d’ascorbate ou de fumarate ferreux sont respectivement soit suspectées de majorer la survenue de rectorragies en néonatalogie, soit indisponibles sur le territoire national. Notre pharmacie à usage intérieur est sollicitée pour mettre à disposition une formulation orale pédiatrique de fumarate ferreux (FF).

Objectifs
L’objectif principal de cette étude était respectivement (i) la mise au point d’une préparation hospitalière (PH) de FF (0,1%) adaptée à un usage oral pédiatrique, et (ii) la validation d’une méthode analytique permettant le contrôle de teneur de FF par spectrométrie d’émission atomique à plasma micro-ondes (MP-AES).
Matériels et méthodes : La dissolution du FF (limite de solubilité : 13 mg/mL) était réalisée, à l’aide d’un appareil de dispersion haute performance, dans un mélange liquide commercial prêt à l’emploi, adapté à l’usage pédiatrique et facilitant l’acceptabilité. Son osmolalité faible (170 mOsm/kg) est adaptée à une administration entérale pédiatrique. La concentration théorique en FF dans le mélange était de 1 mg/mL. Le dosage du FF était réalisé par MP-AES équipé d’un nébuliseur inerte et d’une chambre de nébulisation cyclonique. Le plasma était généré par chauffage micro-onde de N2 alimenté par un compresseur d’air. La longueur d’onde de quantification du fer était de 371,9 nm. La validation analytique était menée par construction du profil d’exactitude selon les recommandations SFSTP¹. Il permet d’estimer la linéarité, la fidélité, la justesse, les limites de quantification ainsi que l’estimation de l’inexactitude de mesure en fonction des concentrations. Le développement a inclus une recherche d’un potentiel effet matrice dans le véhicule selon les recommandations des Annales de Toxicologie Analytique². La suspension buvable était diluée au 1000ème dans une solution d’acide nitrique à 1%.

Résultats
Aucun signe d’instabilité (e.g., modification de couleur, floculation, sédimentation) de la PH n’était observé durant le temps de stockage à température ambiante.
L’effet matrice observé dans le véhicule doublait l’intensité du signal, le protocole de validation V5 était alors utilisé. Les paramètres de justesse, de répétabilité et de reproductibilité étaient conformes aux spécifications dans le domaine de validité des gammes (respectivement <10%, 5% et 8%). Aucune des bornes du seuil de tolérance du profil d’exactitude n’avait dépassé les limites d’acceptabilités (10%).

Discussion / Conclusion
La simplicité de la mise en œuvre de la PH et la validation d’un contrôle de teneur sur la totalité du mélange avant répartition dans des contenants individuels sont de nature à garantir une sécurité d’emploi du FF pour un usage pédiatrique. La réduction de la survenue de rectorragies en néonatalogie est en cours d’évaluation.

1 Ph. Hubert et al. Harmonization of strategies for the validation of quantitative analytical procedures, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45 (2007) 70–81
2 Annales de Toxicologie Analytique, vol. XVI, n° 2, 2004

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