Evaluation de la fiabilité du contrôle gravimétrique "in proces" d’un automate de préparations stériles injectables

Th. Deljehier 1, G. Bouguéon1,2, A. Berroneau1, S. Crauste-Manciet1,2 1 Unité de pharmacotechnie, Centre Hospitalo-Universitaire de Bordeaux, France
2 ARNA ChemBioPharm U1212 INSERM - UMR 5320 CNRS, Université de Bordeaux, France

Introduction

L’automatisation du processus de préparation des médicaments injectables en améliore la sécurité par rapport à une préparation manuelle. En outre, elle agit sur la protection de l’opérateur et sur la qualité du produit fini. Notre hôpital s’est équipé d’un automate, le KIRO Oncology®, muni d’un contrôle « in process » qualitatif (lecture des codes datamatrix et reconnaissance photographique des flacons) et quantitatif (méthode d’analyse gravimétrique basée sur la mesure de la densité des produits utilisés à l’aide d’un densitomètre). L’objectif de ce travail est d’évaluer la fiabilité de ce contrôle gravimétrique afin de savoir s’il peut se substituer à un contrôle analytique libératoire.

Matériel et méthode

Afin d’évaluer un procédé de préparation dans son intégralité, nous avons utilisé une poudre à reconstituer comme médicament témoin. 24 poches d’aciclovir ont été préparées. Pour chaque préparation, la concentration théorique obtenue à chaque étape (dans le flacon reconstitué, dans la poche finale si la reconstitution avait été exacte à 100% et dans la poche finale en considérant le procédé dans son intégralité) a été calculée individuellement en fonction de la dose théorique présente dans le flacon (500mg), du volume théorique de reconstitution (20ml), de la dose théorique ajoutée dans la préparation (400mg équivalent à 16ml) et du volume initial de chaque poche de NaCl déterminé par gravimétrie (107,41 à 109,79 ml). Les concentrations en aciclovir dans le flacon et dans la poche finale ont été déterminées en parallèle par une méthode analytique HPLC/UV-VIS. Ces dernières ont par la suite été corrigées en fonction de la pureté du lot d’aciclovir annoncée par le fournisseur (100,5%). Enfin, les concentrations dans le flacon reconstitué, dans la poche finale si la reconstitution avait été exacte à 100% et dans la poche finale en considérant le procédé dans son intégralité ont été comparées aux concentrations théoriques attendues pour l’ensemble des 24 préparations.

Résultats

*Concentration moyenne

Discussion-Conclusion

Les exactitudes définies (-2%/+5% pour la reconstitution et -5%/+5% pour le prélèvement de la dose) permettent d’obtenir une exactitude moyenne sur le produit fini de l’ordre de -4% avec un écart maximum de -6,67%. Ces résultats sont ainsi compatibles avec l’incertitude acceptée sur un process manuel (±10% à ±15%). En conclusion, le contrôle gravimétrique « in process » associé à l’identification des produits et à la traçabilité des opérations peut se substituer en routine au contrôle analytique libératoire en rejoignant la démarche industrielle. Cependant, pour la démarche qualité, nous prévoyons d’introduire aléatoirement et périodiquement un contrôle analytique sur produit fini afin de pouvoir détecter et anticiper toute dérive par rapport à la qualification du process initial.

1. European Medicines Agency. Guideline on process validation for finished products - information and data to be provided in regulatory submissions. 2016.

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