Étude de stabilité des bains de bouche de morphine à 0,2% pour la mucite induite par une chimiothérapie à haute dose

Marie Dubois 1, Kathleen Leger 1, Elina Wolff 1, Sophie Perriat 1, Anaïs Grand 1, Yann Cretu 1, Jean Marie Canonge 1, Coralie Guillemot 1, Florent Puisset 1 1 Pharmacie IUCT-Oncopole, Toulouse, France

Introduction et objectifs
Le traitement de la douleur de la mucite induite après une chimiothérapie à haute dose est encore un besoin médical non satisfait. Divers bains de bouche ont été étudiés mais aucun n’apparaît comme un traitement de référence. Parmi eux, des bains de bouche de morphine à 0,2% ont été proposés pour soulager la douleur et limiter la prise systémique d’opioïdes. Depuis que cette préparation a été mise en œuvre dans notre établissement, nous avons observé un soulagement de la douleur sans augmentation de la consommation d’opioïdes chez près de 50% des patients. Bien qu’encourageant, ce résultat signifie que 50% des patients qui ne sont pas soulagés, arrêtent d’utiliser les bains de bouche préparés spécifiquement pour eux et que ces derniers doivent donc être détruits. Pour éviter cela, une préparation en série a été envisagée, mais la courte stabilité publiée (7 jours) était une limite. L’objectif de cette étude était d’évaluer la stabilité physique, chimique et microbiologique des bains de bouche à 0,2% de morphine pour mettre en place des préparations hospitalières.

Matériels et méthodes
Pour mesurer la concentration de morphine, une méthode de chromatographie liquide haute performance (HPLC) a été développée, en utilisant un détecteur à barrette de diodes, une colonne ProntoSIL® C18 (150 x 4,6 mm, 5 µm), une phase mobile avec un mélange d’acide trifluoroacétique à 0,1% et d’acétonitrile dans un rapport volumétrique 80:20 à une longueur d’onde de 255 nm.
La stabilité chimique a été évaluée à T0 puis à la semaine 1-2-3-4-6-8-10 et 12 par l’évolution de la concentration de morphine mesurée en triple sur trois échantillons (pour la stabilité, la concentration doit rester entre 95% et 105 % de la ligne de base sans produit de dégradation détectable). La stabilité physique a été évaluée par contrôle visuel et mesure du pH.
A chaque instant défini, un échantillon a été ensemencé pour évaluer la stabilité microbiologique.

Résultats
La dégradation forcée de la morphine a conduit à des produits de dégradation (temps de rétention [RT] = 3,2 min) bien séparés de la morphine (RT = 3,8 min) par la méthode HPLC. La linéarité de la méthode HPLC a été validée entre 0,5 et 3 mg/mL (coefficient de corrélation entre 0,9993 et 0,9995). L’inexactitude et la précision de la méthode HPLC se situaient entre -2,6% et + 2,7% et entre 0,05% et 0,39% respectivement. La concentration de morphine est restée entre 96% et 103% de la valeur de départ quelle que soit la température de stockage pendant les 12 semaines. Aucun produit de dégradation n’a été détecté. Aucun changement de couleur n’a été observé, mais une tendance à l’élévation du pH (5,4 à 5,8) a été observée à partir de la 8ème semaine. Toutes les préparations sont restées stériles pendant toute la durée de l’étude.

Discussion-Conclusion
Au vu des résultats, la stabilité chimique et microbiologique des bains de bouche de morphine à 0,2% conservés à température ambiante et entre 2 et 8°C est prouvée pour trois mois. En raison de la stabilité physique, la durée de conservation du bain de bouche à la morphine est plafonnée à 2 mois. Par conséquent, la stabilité est aussi longue que suffisante pour permettre la préparation en série des bains de bouche de morphine.

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