Etude de stabilité d’une solution concentrée de doxorubicine à 10 mg/ml

M. Boutet1, T. Briot1,2, S. Vrignaud1, F. Lagarce1,2 1 CHU Angers, service pharmacie, Angers, France
2 L’université Nantes Angers Le Mans, INSERM U1066, Micro et nanomédecines biomimétiques,
Angers, France

Le traitement du carcinome hépatocellulaire, de stade intermédiaire, recommandé en première ligne, est la chimioembolisation (CEL) associant une anthracycline et du Lipiodol®.
La doxorubicine est l’anthracycline la plus utilisée.
Seule la stabilité de la doxorubicine à 2 mg/ml est décrite tandis qu’une solution plus concentrée permettrait de réduire le volume injecté, donc la douleur du patient.
L’objectif de cette étude a ainsi été d’évaluer la stabilité d’une solution de doxorubicine à 10 mg/ml.

Le chlorhydrate de doxorubicine (Adriblastine®) a été reconstitué dans du chlorure de sodium à une concentration de 10 mg/ml puis conservé en seringues en polypropylène ou en flacons de verre, à 4-8°C, à l’abri de la lumière.
Une méthode indicatrice de stabilité a été développée, selon les ICH et le guide méthodologique des études de stabilité du GERPAC.
La concentration en doxorubicine a été suivie sur 22 jours par chromatographie liquide haute performance, couplée à un détecteur à barrette de diodes (n=3).
Le spectre a été balayé de 190 à 700 nm et la quantification, réalisée à 254 nm.
La dégradation forcée a été réalisée par ajout de NaOH à 0.01M.

Les concentrations relatives en doxorubicine ont systématiquement été supérieures à 90% de la concentration initiale : 97,0+/-0,3% à J22 pour les flacons, 95,1+/-1,0% à J22 pour les seringues. Aucun produit de dégradation n’a été observé sur les chromatogrammes et les spectres obtenus ont tous été strictement similaires à celui de la solution initiale.
Aucun changement de coloration ni aucune précipitation n’ont été observés.

A 10 mg/ml, en seringues en polypropylène ou en flacons de verre, à l’abri de la lumière et entre 4 et 8°C, la solution de doxorubicine est stable 22 jours.
Cette préparation est maintenant utilisée dans notre centre pour réduire le volume de perfusion lors des CEL.
Aucun essai microbiologique n’a été réalisé car la doxorubicine a été reconstituée en zone à atmosphère contrôlée de classe ISO 5.

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