E-Posters - Session E

session E

Étude comparative des différents systèmes clos disponibles sur le marché français utilisés dans la préparation de chimiothérapies injectables

Contexte
L’Unité de Reconstitution de Chimiothérapies (URC) utilise actuellement des systèmes clos en mode dégradé, pour la préparation d’immunothérapies. Des pertes de produits plus ou moins importantes ont été observées selon les molécules. Les anticorps monoclonaux étant des molécules onéreuses, la perte de produit présente un réel impact économique.

Objectif
Comparaison des différents systèmes clos disponibles sur le marché français pour déterminer lequel est le plus adapté aux besoins de l’établissement.

Matériels et méthodes
Une formation à l’utilisation de chaque système clos a été suivie par un groupe de travail (internes et préparateurs). Dans un premier temps, les dispositifs ont été testés avec un produit factice, de la lidocaïne. Le volume moyen de produit perdu a été estimé par la différence de masse entre le produit initial et le produit prélevé par le système clos. Les résultats ont été analysés par un test statistique d’analyse des variances (ANOVA). En parallèle, l’étanchéité a été évaluée par un test visuel à la fluorescéine. Dans un second temps, les différents dispositifs ont été testés en routine, au sein de l’URC, pour la préparation d’anticorps monoclonaux. Ces essais ont ainsi permis d’évaluer la praticité, la sécurité, le confort, la durée de manipulation au travers d’une grille. Par ailleurs, un recueil du prix unitaire hors taxe de chaque système a été réalisé.

Résultats
Six dispositifs ont été évalués : Tevadaptor®, Equashield®, Chemoclave®, Phaseal®, Phaseal Optima® et QimoHarpoon®. Le test ANOVA n’a pas montré de différence significative en termes de perte de produit entre les différents systèmes clos. Concernant l’étanchéité, aucun dispositif ne présente de fuite de fluorescéine. Les systèmes Tevadaptor® et Equashield® ont été les plus satisfaisants selon la grille élaborée, suivis par Chemoclave®. Ensuite, Phaseal® et Phaseal Optima® ainsi QimoHarpoon® ont une utilisation moins facile (QimoHarpoon® étant le système jugé le plus complexe) et moins confortable. Enfin, une grande variabilité des prix est à noter.

Conclusion
Le degré d’exigence des manipulations réalisées correspond aux attentes des unités de chimiothérapies. La perte de produit et l’étanchéité ne sont pas des critères privilégiés pour choisir un système clos. Par ailleurs, un prix élevé n’est pas lié à une meilleure utilisation en pratique. Cette étude a permis de caractériser les différentes qualités et inconvénients propres à chaque système clos et pourrait constituer une aide au choix d’un tel dispositif, selon les critères attendus par un établissement donné.

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Stérilisation des poches de perfusion : peut-on retirer le suremballage ?

Objectif
L’APS93® est un mélange d’acide peracétique (PAA) et de peroxyde d’hydrogène (HP), utilisé pour stériliser les dispositifs médicaux entrant dans un isolateur. Retirer le suremballage des poches de perfusion avant stérilisation permet de diminuer la charge micro-biologique. Cependant le PAA et le HP sont des oxydants et leur perméation à travers certains plastics peut rendre un principe actif inefficace ou toxique. Notre objectif est de déterminer si la stérilisation des poches sans suremballage avec l’APS93® est sans risque pour la préparation de chimiothérapies.

Méthode
Une revue de la littérature via pubmed et la base de données du GERPAC a été réalisée en utilisant les mots clés : « acide peracétique », « peroxyde d’hydrogène », « isolateur », « perméabilité », « perfusion ».
Résultats : Trois articles étudiant la perméation de l’APS93® ou utilisant le PAA et le HP aux mêmes concentrations (5% et 20-30%) ont été sélectionnés. Dans 2 d’entre eux, les matières plastiques étudiées étaient les suivantes : polyolefin/polyamide (PE/PA) (Viaflo® Baxter), polyvinyle (PVC) +/- DEHP (Rythmic® set, Micrel med, Macoperf®, Macoflex® Macopharma) et polyolefin (PE) (Freeflex® Fresenius). Le polypropylene (PP) (SLB bag®, SLB Medical) et le polyolefin/polyester n’ont été étudiés au total qu’une fois parmi les 3 articles. Seuls 2 articles ont étudiés l’effet du PAA et du HP, le troisième ne prenait en compte que l’effet du PAA. Les temps de contact allaient de 6min à 6heures pour le PAA et de 6 à 30min pour le HP. Des poches de 50 à 500mL ont été testées. Les résultats montrent que le PE/PA n’est pas perméable au PAA et au HP(1,2). En revanche, du PAA a été trouvé dans les poches en PE (3), ainsi que du HP dans les poches vides en PP et PVC (Rythmic® set)(2). Pour toutes les poches en PVC remplies, les résultats divergent : un article montre l’absence de perméation du PAA(1) alors qu’un autre montre la présence de PAA et de HP(3).

Discussion-Conclusion
Les poches en PE/PA semblent être les plus sûres. Le HP est moins étudié dans la littérature, ses propriétés oxydatives sont moins puissantes. Pourtant, le HP a un pouvoir migrant élevé et diffuse à travers certains plastics. La perméation est aussi influencée par la surface de contact et donc par la taille des poches. Ces résultats, doivent être corroborés par de nouveaux articles utilisant des poches de même composition que précédemment. Ces résultats doivent être pris avec précaution s’ils devaient justifier un changement de pratique.

1. Havard et al. Evaluation of peracetic acid permeation during flash sterilization through pharmaceutical plastic polymers used in cytotoxic reconstitution units. août 2005
2. Méthode de détection pour l’étude de la perméabilité à l’agent de stérilisation des dispositifs médicaux utilisés sous isolateur. GERPAC, 2007
3. Müller H-J et al. Permeation of gaseous hydrogen peroxide and peracetic acid into IV bags during their surface sterilization. févr 2003 ;

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Le plateau des erreurs : un outil de simulation pour évaluer les pratiques professionnelles au sein d’une unité de production de chimiothérapie

Introduction
La préparation des plateaux comprenant le matériel nécessaire à la préparation d’une chimiothérapie est la première étape du circuit de fabrication de cytotoxiques. Il s’agit d’une étape clé du processus où une erreur de plateau peut engendrer une erreur de fabrication. Suite à de nombreuses non conformités de préparation de plateau relevées sur l’année, il est décidé de créer un outil de simulation d’erreur de plateau. L’objectif est de faire un état des lieux des connaissances du personnel à l’aide de cet outil et de mettre en place des actions d’amélioration ciblées pour réduire les non conformités de plateaux.

Méthode
Le plateau des erreurs a été créé sur la base de 9 Kits de préparation de plateau dans lesquels sont glissées volontairement entre 0 et 9 erreurs. Ils sont représentatifs de préparations quotidiennes de niveau de difficulté variable. Trois erreurs graves pouvant avoir un impact sur le patient ont été glissées dans différent kits. Chaque kit comprend un scenario, une étiquette patient, une capture d’écran de la fiche de fabrication et préparation plateau extrait du logiciel Chimio® et du matériel. Ce plateau des erreurs a ensuite été proposé à l’ensemble du personnel de l’unité avec pour consigne d’être réalisé seul et sans temps imparti. Les résultats des participants ont été relevés dans un fichier Excel avec les données suivantes : statut professionnel, nombre et type d’erreur par plateau.

Résultats
En 2 mois, 31 personnes de l’unité ont participé : pharmaciens, internes, préparateurs en pharmacie et ouvriers professionnels (OP). Le taux d’erreur moyen par participant est de 32,52% et le taux d’erreur par kit varie de 7,41% à 64,71%. Les OP qui réalisent quotidiennement le plus de plateau sans réalisation de préparations, ont un taux d’erreur moyen de 48,46%. Ils ont fait des erreurs de choix de seringues (28,05%), de flacons de principe actif (24,08%), de contenants (21,5%), de petits matériels comme l’oubli de raccord (18,55%) et erreur de choix de tubulure (7,82%). Sur l’ensemble du personnel et parmi les 3 erreurs graves, le flacon de principe actif périmé a été vu dans 40% des cas, l’erreur de seringue d’intrathécale dans 84% des cas et l’erreur de solvant dans 53% des cas.

Discussion-conclusion
Cette étude met en évidence des lacunes dans les connaissances du matériel adapté aux préparations de plateaux. Au vu des résultats, différentes actions ont été mises en place : des check list du matériel nécessaire pour 15 plateaux identifiés comme complexe ont été créés. Un étiquetage de l’ensemble des bacs de rangement du matériel a été réalisé pour réduire les risques de confusion. Un « guide du plateau » destiné au personnel contenant l’essentiel des connaissances sur le matériel et les préparations de cytotoxiques est en cours de création. Enfin, il sera mis en place une évaluation en routine après la formation du nouveau personnel par la réalisation systématique du plateau des erreurs.

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Validation d’un nouveau dispositif médical pour la préparation stérile des collyres au sérum autologue

Objectif
Les collyres au sérum autologue (CSA) sont notamment prescrits chez des patients avec un syndrome de l’œil sec. Les CSA sont préparés au sein de l’unité de pharmacotechnie à partir du sérum du patient dilués à 20% avec de la solution saline équilibrée, filtrés à travers un filtre 0.22µm et transférés dans des flacons collyres multi doses qui sont stockés à -20°C pendant 3 mois. Afin d’améliorer le process et de préserver la qualité microbiologique lors de l’utilisation par le patient, nous avons testé un nouveau dispositif le COL®B (Bexen medical) qui est destiné à transférer le sérum par système clos dans des unidoses (ampoules en plastique).

Matériels et Méthodes
Nous avons comparé la manipulation de notre process actuel (PA) au nouveau process avec le dispositif COL®B à l’aide de questionnaires destinés aux manipulateurs (facilité de manipulation, durée). De plus pour valider la technique aseptique de ce nouveau dispositif, 3 Tests de Remplissage Aseptique (TRA) ont été réalisés pour simuler la production des ampoules en remplaçant le sérum par du Bouillon Tryptone Soja (TSB) incubé 14 jours à +32°C. Un contrôle visuel est réalisé à J1, J3, J7 et J14. Un autre TRA a été réalisé pour reproduire les conditions réelles d’utilisation. Trois ampoules ont été ouvertes 4 à 6 fois par jour pour simuler la posologie usuelle pendant 3 jours. Ces simulations ont été menées à J1, J7, J30 et J90 après congélation. L’absence de croissance microbiologique a été évaluée par contrôle visuel. Avant la réalisation de ce dernier, le test de fertilité du TSB a été mené après 3 mois de congélation avec les 6 souches référencées à la Pharmacopée Européenne1.

Résultats et Discussion
Les tests ont été réalisés par 4 préparateurs en pharmacie. Le dispositif permet de remplir simultanément 20 unidoses de 2,5 ml à travers un arbre stérile apyrogène connecté à un filtre de 0,22 µm. Une ampoule peut être utilisée jusqu’à 3 jours maximum pour limiter le risque de contamination microbiologique accidentelle par le patient. Ce dernier point peut être avantageux par rapport aux flacons multidoses actuels utilisés pendant 7 jours et sera évalué par l’étude de la « simulation d’utilisation » qui est toujours en cours. Aucune différence de remplissage n’a été remarquée entre les 4 opérateurs et toutes les ampoules ont été remplies avec succès avec le volume attendu. En moyenne, le processus a duré 14 min avec le dispositif COL®B et 10 min pour le PA. Cette différence pourrait être liée au manque de formation dû à la nouveauté du dispositif et serait à évaluer de nouveau lors de sa mise en œuvre en routine. Les résultats de l’enquête ont montré que les 4 préparateurs en pharmacie étaient satisfaits des deux méthodes. Cependant, 3/4 ont préféré la méthode COL®B vs 1/4 qui n’avait pas de préférence. Le choix de l’opérateur a été principalement motivé par la facilité de maintenir un système clos. Le processus aseptique a été validé en toute sécurité par l’absence de croissance microbiologique des 4 TRA.

Conclusion
Le nouveau dispositif optimise la sécurité du patient en réduisant le temps d’utilisation de chaque ampoule de CSA. Avant sa mise en place, une enquête devra compléter notre étude pour évaluer la facilité de manipulation et d’extraction des gouttes des unidoses par les patients eux-mêmes en conditions réelles d’utilisation.

1 : Chapitre 2.6.1 : Stérilité, Pharmacopée Européenne en cours

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Dispensation, qualification pharmaceutique (PQ) et considération biopharmaceutique d’une solution d’amyloglucosidase (AMG) en traitement du déficit en sucrase-isomaltase (DSI)

Contexte
Le DSI est une maladie génétique rare, qui apparaît lors de la diversification alimentaire. Un déficit acquis est également possible en association avec diverses maladies digestives. Il affecte la capacité d’hydrolyser le saccharose et l’amidon en monosaccharides. Le DSI est responsable d’une grande variété de phénotypes qui se révèlent après ingestion de saccharose ou d’amidon, par des crampes d’estomac, des ballonnements, des diarrhées et des vomissements. Ces problèmes digestifs peuvent entraîner un retard de croissance et une malnutrition. La thérapie de remplacement enzymatique offre une alternative aux régimes sans saccharose et sans amidon pour traiter les symptômes du DSI. Notre plateforme pharmaceutique propose déjà une solution d’invertase (11 600 UI/mL) pour améliorer la digestion du saccharose. L’AMG, une enzyme dérivée de souches d’Aspergillus niger, largement utilisée dans le brassage et la distillation d’alcool, hydrolysant l’amidon et le maltose en glucose, est proposée en complément de la solution d’invertase pour compléter le traitement du DSI. Cependant, compte tenu de son origine, une QP est requise.

Objectifs
Proposer la QP d’une solution d’AMG de qualité alimentaire et évaluer ses risques et spécifications en tant que thérapie de substitution enzymatique.
Matériel et méthodes : Conformément à la Pharmacopée Européenne, plusieurs caractéristiques ont été mesurées, telles que la densité (calculée par pesée), le pH, l’osmolalité (mesurée par abaissement du point de congélation). Les dosages d’activité enzymatique (AE) ont été réalisés par une méthode enzymatique validée utilisant le réactif Megazyme R-AMGR3, dans deux conditions : (i) à 40°C et pH = 4,5 en stricte conformité avec les conditions du dosage Megazyme, (ii) à 37°C et pH = 6 pour évaluer l’activité enzymatique attendue dans les conditions physiologiques du duodénum [1] et pour définir la posologie optimale.

Résultats et discussion
L’osmolalité (400 ± 2 mOsm/kg, solution diluée au 1/10) et le pH (4,5 ± 0,5) ont été conformes aux spécifications du fournisseur. En raison de l’osmolalité élevée, la solution d’AMG doit être diluée dix fois avant utilisation. L’AE était de 5275 ± 400 UI/mL en (i) et de 1320 ± 70 UI/mL en (ii). Des tests supplémentaires seront effectués pour vérifier les solvants résiduels et la biocharge. Compte tenu de la quantité d’amidon ingérée par jour par les enfants en fonction du poids [2], la posologie optimale de la solution d’AMG a été définie comme suit : 2 mL par repas pour les enfants de moins de 15 kg, 4 mL par repas pour les enfants de plus de 15 kg.

Conclusion
Afin d’améliorer le DSI, une solution d’AMG sera proposée à 25 patients déjà traités par une solution d’invertase.

Références
[1] Fallingborg J. Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract. Dan Med Bull.1999 Jun ;46(3):183-96
[2] Fantino M, Gourmet E. Apports nutritionnels en France en 2005 chez les enfants non allaités âgés de moins de 36 mois. Archives de pédiatrie. 2008 ;15(4):446-455

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Mise en place d’une formation ludique sur la préparation des anticancéreux au sein d’un groupement hospitalier de territoire

Objectif
Le groupement hospitalier de territoire (GHT) grand Paris Nord Est comprend trois établissements. Deux établissements du GHT disposent d’une activité de production des anticancéreux. L’objectif était de mettre en place un plan de formation continue à la préparation des anticancéreux en intra-GHT afin d’améliorer le maillage territorial par la coopération entre les pharmacies à usage intérieur et d’améliorer l’attractivité du GHT en développant les compétences des préparateurs en pharmacie (PPH).

Méthodes
Des sessions de formation en présentiel ont été organisées. Chaque session comprenait des PPH des deux hôpitaux, afin de favoriser les échanges entre les équipes. Les connaissances pratiques et théoriques des PPH sur les anticancéreux ont été évaluées avant et après la session en présentiel par l’utilisation d’un questionnaire de 23 questions à choix multiples. La session comprenait trois ateliers ludiques : « protocoles et médicaments utilisés en cancérologie », « détection d’une erreur dans une fiche de fabrication » et « bonnes pratiques de préparation ». Pour le 1er atelier, le jeu de cartes remanié du centre hospitalier d’Angoulême a été utilisé comme outil ludique. Chaque groupe devait remplir les cartes médicaments et de les ranger avec la carte cancer adaptée afin de former un protocole.
Pour le 2ème atelier, des fiches de fabrication contenant des erreurs ont été distribuées à chaque PPH. Le but du jeu était de détecter les erreurs contenues dans les fiches de fabrication. Lors du 3èmeatelier, un des participants devait simuler une erreur lors d’une préparation et les autres participants devaient découvrir l’erreur commise.

Résultats
Une amélioration des connaissances a été observée après la formation en présentiel. En effet, la note moyenne obtenue au questionnaire est passée de 10,6/20 avant formation à 12,8/20 après formation. De plus, le test de Student montre une différence significative entre la moyenne des notes obtenues avant et après formation (p=0.0001). 70% des PPH ont obtenu une meilleure note moyenne après la formation. Une plus forte progression a été observée sur les connaissances sur les anticancéreux (+4,4 points) et leurs effets indésirables (+2,9 points).

Discussion-conclusion
L’utilisation du questionnaire a souligné l’impact important de la formation en présentiel sur l’apport de connaissances théoriques sur les anticancéreux. L’organisation de session de formation commune a permis un échange des pratiques entre les équipes et a favorisé la culture commune de la qualité et de la sécurité des soins. La formation continue commune en présentiel sera renouvelée tous les ans afin de maintenir les connaissances des PPH.

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Approche physico-chimique et biopharmaceutique d’une formulation d’un gel de dabrafenib pour le traitement local d’une histiocytose langerhansienne

Contexte
Une jeune patiente de 38 ans présente une forme localisée très invalidante d’histiocytose langerhansienne (HL) au niveau génital vulvaire, mutée BRAF. Un traitement systémique par anti-BRAF, dabrafenib1, ne peut être envisagé du fait d’une balance bénéfice-risque défavorable.

Objectif
Dans ce travail, nous rapportons la mise au point d’une formulation de mésylate de dabrafenib (MD) pour une administration mucosale en traitement local. Par ailleurs, une évaluation de l’absorption transmucosale est proposée à partir des propriétés physico-chimiques du MD.

Matériels et Méthodes
Les propriétés physico-chimiques du MD sont : log P = 4,57, masse moléculaire (MM) = 615,9 g/mol, solubilité aqueuse 3 µg/mL.
Une seule spécialité de MD réservée à usage hospitalier a été utilisée comme matière première pour la formulation de la préparation topique (0,01%). La spécialité comportait de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale anhydre dans une gélule. Le contenu de la gélule (50 mg MD) a été dispersé sous agitation dans (i) un hydrogel commercial stérile (eau, glycérine, gluconate de chlorhexidine, lactone gluconate, hydroxyéthylcellulose, méthylparabène, hydroxyde de sodium), (ii) un mélange excipients huileux (ester caprylique et dicaprylique, HBL 1), un mélange (i) + (ii). Une observation macroscopique et microscopique des formulations conservées à température ambiante pendant 7 jours a été réalisée. Par ailleurs, une estimation du flux transmucosal (J) de MD a été évaluée à partir de la loi de Fick tel que J = Kp.C, avec C la concentration de MD dans le gel et Kp le coefficient de perméabilité déterminé par la relation2 : log Kp = -6,3+0,71*log P-0,0061*MM.

Résultats et Discussion
La dispersion du mélange pulvérulent (MD et excipients) dans l’hydrogel a permis d’obtenir une suspension homogène adaptée à une administration topique pendant au moins 7 jours, l’utilisation d’un hydrogel facilitant l’étalement et son éventuelle élimination par lavement. En considérant une surface d’application de 20 cm2, Jabs calculé ( 1 µg/h) était très inférieur au flux d’excrétion du MD3 estimé à 5 mg/h limitant en conséquence la survenue des effets indésirables systémiques.

Conclusion
En absence de spécialité commerciale disponible pour un traitement topique de HL par MD, une formulation magistrale a été développée en tenant compte des propriétés physico-chimiques du PA et des aspects biopharmaceutiques de la voie d’administration.

Références
1 Hazim AZ et al. Efficacy of BRAF-inhibitor therapy in BRAFV600E mutated adult langerhans cell histiocytosis. Oncologist. (2020) 25:1001–4.
2 Gary P. Moss, Darren R. Gullick, Simon C. Wilkinson. Predictive Methods in Percutaneous Absorption. Berlin : Springer-Verlag, 2015. 199
3 Puszkiel A et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Dabrafenib. Clinical Pharmacokinetics. 2019 ;58:451-467

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Préparation magistrale de fumagilline pour le traitement de microsporidiose à E. bieneusi : Entre pénurie de matières premières et besoin thérapeutique majeur.

Contexte et objectifs
La fumagilline est un antimicrobien hématotoxique indiquée dans le traitement de la microsporidiose intestinale à E. bieneusi, responsable de diarrhées sévères potentiellement mortelles chez l’immunodéprimé [1]. L’arrêt de commercialisation de la seule spécialité commerciale démontrée comme efficace nécessite un recours à une préparation magistrale (PM) dans un contexte de pénurie de matière première (MP) chimiquement instable. Nous rapportons une démarche translationnelle ayant permis de mettre à disposition un traitement de microsporidiose à E. bieneusi (MEB) chez des patients immuno-déprimés.

Matériels et méthodes
Une demande d’échantillon de fumagilline, adressée auprès de l’ancien détenteur de l’autorisation de mise sur le marché avec information à ANSM, a été accordée avec un transfert de MP (-80°C). A réception, des analyses de la MP par infra-rouge, spectrométrie UV et chromatographie liquide haute performance couplé à la spectrométrie de masse (CLHP-MS) ont été réalisées par notre laboratoire de contrôle. La formulation d’une suspension de fumagilline (20 mg/ml) dans un excipient huileux de propylene glycol dicaprylate/dicaprate (e.g., excipient rapporté dans l’ancien résumé des caractéristiques du produit) a été réalisée par dispersion de la poudre dans l’excipient puis répartition dans des gélules hermétiquement fermées. La teneur en fumagilline des gélules a été déterminée par spectrométrie UV et CLHP-MS, puis une demande de dérogation pour traiter, deux patients présentant une MEB a été formulée auprès de la Commission du Médicament et des Dispositifs Médicaux Stériles (COMEDIMS).

Résultats et discussion
Les analyses de la MP et de la teneur en fumagilline de la PM étaient conformes aux spécifications physicochimiques dans le respect strict des conditions de stockage limitant l’hydrolyse et la photodégradation du principe actif. La demande de dérogation a été accordée par la COMEDIMS.

Conclusion
Le recours à une PM de fumagilline est une solution pharmaceutique concrète et translationnelle répondant à un besoin thérapeutique majeur.
1. E.S. Didier, L. M. Weiss. Microsporidiosis : not just in AIDS patients. Curr Opin Infect Dis. 2011 Oct ;24(5):490-5.

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Efficacité de la conservation antimicrobienne des sirops de glucose et de maltitol avec et sans conservateur pour les préparations pédiatriques

Objectif des travaux
Parmi les formes pharmaceutiques pédiatriques, les sirops présentent des avantages tels que la facilité d’administration et une bonne adhérence grâce à leurs propriétés organoleptiques. Ils présentent également des propriétés d’auto-préservation qui peuvent être utiles pour améliorer la durée de conservation des formulations liquides sans ajouter de conservateurs de types parabens.
L’objectif de notre travail est de tester l’efficacité de la conservation antimicrobienne des sirops de maltitol et de glucose avec ou sans conservateur (acide sorbique), en utilisant la monographie de la Pharmacopée Européenne.

Méthodes
Le test d’efficacité de conservation antimicrobienne de la Pharmacopée Européenne a été appliqué pour deux sirops : le maltitol et le glucose, avec ou sans acide sorbique ajouté à une concentration de 0,1%.

Résultats
Nous avons observé une réduction logarithmique supérieure ou égale à 5 log de l’inoculum pour les bactéries (Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa) dans les deux sirops, avec et sans conservateur, à J14 et une bactéricide totale à J28 (réduction de 6 log en comparaison à l’inoculum initial à J0).
Pour Candida albicans (CA) et Aspergillus brasiliensis (AB), une réduction supérieure ou égale à 2 log a été observée à J14. A J28, nous constatons une absence de colonies pour CA pour l’ensemble des sirops (avec et sans acide sorbique) ainsi qu’une absence d’augmentation du nombre de colonie pour AB dans les sirops avec conservateur.
En revanche, une reprise de la croissance d’AB est observée à J28 dans les sirops sans conservateur. Aucune contamination n’a été retrouvée durant cette étude.

Discussion-conclusion
Tous les dénombrements fait sur les inocula étaient conformes aux attentes et permettent donc de valider les résultats du test sur les différents sirops. Seuls les sirops avec le conservateur permettent de passer le test d’efficacité de conservation antimicrobienne de la Pharmacopée Européenne. Ces résultats sont cohérents avec les tests réalisés en utilisant le sirop simple retrouvé la littérature. Il serait intéressant de refaire ce test sur des sirops dilués afin de déterminer une limite de dilution possible.

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Optimisation de la préparation et du contrôle des gélules de mélatonine

Contexte et objectifs
En l’absence de spécialités pharmaceutiques existantes en libération immédiate, le service de pharmacotechnie du CHUGA prépare des gélules de mélatonine 2 et 5 mg. Ces préparations hospitalières ont été mises en place en 2017 à la demande des neurologues souhaitant induire le sommeil et ainsi faciliter la réalisation des électro-encéphalogrammes de sieste chez les enfants (1). A partir des données publiées, leur utilisation a été élargie à la réalisation d’imagerie à résonnance magnétique (2) et à l’enregistrement des potentiels évoqués auditifs (3) entrainant une forte augmentation de la demande (+1000 % en 3 ans). Parallèlement, nous avons constaté un taux de rejet de lots de 23% en un an nécessitant une optimisation de la réalisation et du contrôle de ces préparations.
L’objectif de ce travail consiste à identifier l’origine de ces non-conformités, à optimiser la préparation et le contrôle de ces gélules afin de réduire le taux de rejet.

Matériel et méthodes
1) Analyse rétrospective des dossiers de lot pour identifier l’origine des non-conformités
2) Optimisation de la méthode de préparation, du contrôle et de la composition (diluants testés : lactose lactose caspulac, cellulose microcristalline, silice monohydraté et agents d’écoulement : talc et stéarate de magnésium) sans interférence sur la méthode de dosage (modèle UV-2600, Shimadzu)

Résultats
Les rejets de lots portent uniquement sur les lots de gélules de 2 mg et correspondent à des sous-dosages, justifiant l’optimisation de la méthode de préparation, du contrôle, voire de la composition.
La silice, la cellulose et le stéarate de magnésium nécessitent une filtration et interfèrent avec la méthode de dosage. Des lots conformes aux spécifications de la PE (uniformité de masse et de teneur (4-5) ont été obtenus soit en ajoutant 0,5% de talc occasionnant un effet de matrice, soit en réduisant le nombre d’étapes lors de la préparation et lors du contrôle.

Discussion et conclusion
Nous avons choisi d’optimiser uniquement les étapes de préparation et de contrôle sans modifier la composition excipiendaire. Ce travail a également permis de revoir nos pratiques de préparation de gélules, de les homogénéiser et de les standardiser. Le gain de temps estimé est de 10 minutes lors de la préparation et de 30 minutes sur le contrôle de chaque lot. Cette optimisation était une première étape obligatoire avant le passage à un gélulier de 300 unités, permettant d’améliorer notre efficience.

Références biblio
(1) Sander J. et al. Eur J Pediatr. 2012 ;171(4):675-9.
(2) Pasini A. et al. Eur J Pediatr 2018 ; 177(9):1359-1362
(3) Casteil L. et al. AFORL 2017 ; 134 (6) : 357-359
(4) Monographie 2.9.6. Uniformité de teneur Pharmacopée européenne, 10ème ed
(5) Monographie 2.9.5. Uniformité de masse Pharmacopée européenne, 10ème ed

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Mise au point d’un outil pédagogique assisté par caméra pour la formation et l’évaluation des opérateurs au sein d’une unité de production de cytotoxiques

Introduction
Selon les Bonnes Pratiques de Préparation (BPP), la réalisation de préparations stériles requiert la formation particulière des personnels affectés à cette tâche afin d’adapter les connaissances et les compétences. Depuis juillet 2020, notre unité de production bénéficie d’un contrôle des préparations assisté par camera. Ainsi, il est devenu nécessaire d’implémenter l’outil de contrôle à la formation et à l’évaluation de nouveaux opérateurs.
L’objectif de ce travail est de mettre au point un outil pédagogique pour la formation et l’évaluation de nos opérateurs en situation réelle de production.

Matériel et méthode
Un protocole de 3 préparations différentes : intrathecale, seringue et poche est créé sur notre logiciel de prescription pour générer un scenario de préparation sur l’outil de contrôle vidéo. En conformité avec les BPP, les produits utilisés ne sont pas cytotoxiques et les préparations non destinées au patient. Pour valider le respect de l’asepsie stricte, le solvant de dilution/reconstitution est un milieu de culture type trypcase-soja. Les préparations sont réalisées dans l’isolateur puis mises en étuve à 30°C pendant 14j. L’apparition de turbidité dans les solutions est vérifiée régulièrement. L’absence d’inhibition de la croissance bactérienne est validée en amont conformément au chapitre 2.6.1 de la Ph Eur 10.1.
Un premier panel de 30 préparations réalisées par tout niveau de manipulateur (externe, préparateurs en pharmacie hospitalière, interne, pharmacien) est analysé par deux opérateurs qualifiés différents et indépendant. Les pratiques susceptibles de générer un risque (microbiologique ou chimique) sont collectées et pondérées selon leur niveau de criticité (de 1 à 3, de la plus faible à la plus importante).
Après une formation pratique, les opérateurs réalisent le test en situation réelle et leurs vidéos sont analysées.
L’observation d’erreurs de manipulation conduisant à une note supérieure à 9 et/ou l’apparition d’une turbidité entraine la non validation de la formation et donc un nouveau cycle formation/évaluation.

Résultats
Parmi les 93 tests réalisés, aucune préparation n’a montré de contamination bactérienne. 27 opérateurs ont été évalués. 4 opérateurs ont nécessité une reformation. Celle-ci consistait en la visualisation de la vidéo avec l’opérateur pour pointer les gestes critiques, la reformation pratique puis la réévaluation selon le même protocole. Les 4 opérateurs ont tous été habilités en 2eme session.

Conclusion
Cet outil a permis la formation et l’évaluation de l’opérateur à la production de chimiothérapies assistée par camera, en autonomie complète, en situation réelle de production et de manière discriminante. A l’avenir, un protocole de réévaluations périodiques permettra de maintenir les habilitations des opérateurs et de détecter d’éventuelles dérives.

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Mise en place du radiomarquage DOTATOC-Gallium68 (68Ga)

Objectif
Le radiomarquage du 68Ga-DOTATOC, indiqué dans le diagnostic des tumeurs neuroendocrines, repose sur la complexation entre le 68Ga et un analogue de la somatostatine. Outre les contraintes de radioprotection, il nécessite des conditions particulières d’hygiène, de pH et de température (T°). L’objectif de ce travail est de mettre en place ce radiomarquage dans le service.

Matériel et méthodes
Les synthèses sont réalisées manuellement ou automatiquement avec le module de synthèse MiniAllinOne® (MiniAiO). Les paramètres de préparation sont notés et comparés à ceux du RCP : volume du tampon (0,5mL), T° et temps de chauffe (95°C ≤10min) et dispositifs médicaux (DM) utilisés. Les contrôles qualité (CQ) de chaque préparation comprennent : le contrôle visuel des caractères organoleptiques (solution limpide), la mesure du pH (3,2-3,8) et la détermination de la pureté radiochimique (PRC) réalisée par chromatographie sur couche mince avec 2 systèmes (papiers ITLC-SG avec acétate d’ammonium (1M)/méthanol (1:1 V/V) comme phase mobile dans le 1er cas, et citrate de sodium (0,1M, pH5) dans le 2nd). Analysés à l’aide d’un radiochromatographe MiniGita®, ils permettent d’évaluer le rendement du marquage par la PRC (≥97%). La durée totale (préparation du matériel, synthèse et CQ) est relevée. Des contrôles microbiologiques sont faits pour chaque préparation (flacons BacTALERT®) et sur les surfaces : gants (gélose au sang, standard <1 Unité Formant Colonie (UFC)) et enceinte blindée (gélose contact, standard <5 UFC).

Résultats – Discussion
Le volume moyen de tampon est de 0.57 (±0,04) mL (intégrant le volume mort du robinet placé sur le MiniAiO). Les T° et les temps de chauffe sont :
* radiomarquage automatisé : 120°C pendant 2min (pour laisser le four atteindre 95°C) puis 95°C pendant 7min (n=8)
* radiomarquage manuel : 95°C pendant 7min (n=2).
9 synthèses réalisées sont conformes au RCP (PRC moyenne 99,26(±0,31) %). Pour celle non conforme (PRC=6.96%), la tubulure (disponible au CHU) utilisée pour le vide et l’aspiration était de 30cm au lieu des 15cm utilisés en théorie avec le MiniAiO : la totalité du tampon n’a donc pas été injectée. Enfin, la durée totale a été améliorée au fil des synthèses : 2 heures pour la première et 45min pour la dernière (en moyenne 73,5min).
Les 10 contrôles microbiologiques des préparations sont conformes, ainsi que les 2 prélèvements de surface réalisés. Pour les gants, 7 points ont été contrôlés avant et après manipulation (n=14) : 21,43% étaient non conformes (=1 UFC).

Conclusion
Ce travail révèle que ce radiomarquage est sensible aux caractéristiques techniques mais aussi à la connaissance et à la disponibilité du matériel au CHU. L’optimisation de ce radiomarquage et les résultats d’hygiène satisfaisants ont permis la mise en place de cette technique en routine. En conséquence, d’autres molécules vont être radiomarquées au 68Ga.

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