Approche physico-chimique et biopharmaceutique d’une formulation d’un gel de dabrafenib pour le traitement local d’une histiocytose langerhansienne

E. Fischer1, K. Tardivel1, M. Mazuel1, A. Louguet1, A. Dubromel3, C. Theillac4, S. Dalle4, N. Vantard5, C. Paillet2, C. Pivot2, B. Lapras1, C. Merienne1, S.Filali1, F. Pirot1
1 Hospices Civils de Lyon - Unité de Préparation et de Contrôle des Médicaments, plateforme FRIPHARM, Pharmacie à usage intérieur, Groupement Hospitalier Edouard Herriot
2 Hospices Civils de Lyon - Pharmacie à usage intérieur, Groupement Hospitalier Edouard Herriot
3 Hospices Civils de Lyon - Pharmacie et Stérilisations Centrales, Centre de Documentation et d’Information Pharmaceutiques
4 Hospices Civils de Lyon - Centre Hospitalier Lyon Sud, Service de dermatologie
5 Hospices Civils de Lyon - Centre Hospitalier Lyon Sud, Unité de Pharmacie Clinique Oncologique

Contexte
Une jeune patiente de 38 ans présente une forme localisée très invalidante d’histiocytose langerhansienne (HL) au niveau génital vulvaire, mutée BRAF. Un traitement systémique par anti-BRAF, dabrafenib1, ne peut être envisagé du fait d’une balance bénéfice-risque défavorable.

Objectif
Dans ce travail, nous rapportons la mise au point d’une formulation de mésylate de dabrafenib (MD) pour une administration mucosale en traitement local. Par ailleurs, une évaluation de l’absorption transmucosale est proposée à partir des propriétés physico-chimiques du MD.

Matériels et Méthodes
Les propriétés physico-chimiques du MD sont : log P = 4,57, masse moléculaire (MM) = 615,9 g/mol, solubilité aqueuse 3 µg/mL.
Une seule spécialité de MD réservée à usage hospitalier a été utilisée comme matière première pour la formulation de la préparation topique (0,01%). La spécialité comportait de la cellulose microcristalline, du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale anhydre dans une gélule. Le contenu de la gélule (50 mg MD) a été dispersé sous agitation dans (i) un hydrogel commercial stérile (eau, glycérine, gluconate de chlorhexidine, lactone gluconate, hydroxyéthylcellulose, méthylparabène, hydroxyde de sodium), (ii) un mélange excipients huileux (ester caprylique et dicaprylique, HBL 1), un mélange (i) + (ii). Une observation macroscopique et microscopique des formulations conservées à température ambiante pendant 7 jours a été réalisée. Par ailleurs, une estimation du flux transmucosal (J) de MD a été évaluée à partir de la loi de Fick tel que J = Kp.C, avec C la concentration de MD dans le gel et Kp le coefficient de perméabilité déterminé par la relation2 : log Kp = -6,3+0,71*log P-0,0061*MM.

Résultats et Discussion
La dispersion du mélange pulvérulent (MD et excipients) dans l’hydrogel a permis d’obtenir une suspension homogène adaptée à une administration topique pendant au moins 7 jours, l’utilisation d’un hydrogel facilitant l’étalement et son éventuelle élimination par lavement. En considérant une surface d’application de 20 cm2, Jabs calculé ( 1 µg/h) était très inférieur au flux d’excrétion du MD3 estimé à 5 mg/h limitant en conséquence la survenue des effets indésirables systémiques.

Conclusion
En absence de spécialité commerciale disponible pour un traitement topique de HL par MD, une formulation magistrale a été développée en tenant compte des propriétés physico-chimiques du PA et des aspects biopharmaceutiques de la voie d’administration.

Références
1 Hazim AZ et al. Efficacy of BRAF-inhibitor therapy in BRAFV600E mutated adult langerhans cell histiocytosis. Oncologist. (2020) 25:1001–4.
2 Gary P. Moss, Darren R. Gullick, Simon C. Wilkinson. Predictive Methods in Percutaneous Absorption. Berlin : Springer-Verlag, 2015. 199
3 Puszkiel A et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Dabrafenib. Clinical Pharmacokinetics. 2019 ;58:451-467

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