Apport de l’expertise pharmaceutique dans le façonnage per-interventionnel de cathéters à usage intracérébraux : application à trois essais cliniques de thérapie génique dans le contexte de maladies métaboliques

R. Loeuillet1, A. Amin1, C. Violain1, S. Teixeira1, V. Afonso1, N. Thromas1, M. Tardieu3, M. Zerah2, P. Aubourg2, C. Sevin2, T. Baugnon3, R. Crystal4, K. Belahreche1, V. Zaugg1, C. Broissand1, P. Bourget1 1 Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades, Paris, France
2 Service de Neurologie Pédiatrique - Centre de Référence des Leucodystrophies, Hôpital Bicêtre, Paris, France
3 Service Anesthésie-Réanimation-SAMU-SMUR, HU Necker-Enfants Malades, Paris, France
4 Weill Cornell University, Department of Genetic Medicine, New-York, NY, USA

Introduction

Depuis 2012, 3 essais cliniques (EC) de thérapie génique (TG) par injections intracérébrale (IC) ont été mis en place à l’HU Necker, pour traiter de jeunes enfants atteints de leucodystrophie métachromatique et de maladies de San Filipo A et B ; 3 maladies neurodégénératives héréditaires rares liées à un déficit génétique en une enzyme lysosomale. L’un des défis consistait à véhiculer directement à l’échelon du parenchyme cérébral et du cervelet (pour San Filipo B), un vecteur viral porteur du gène thérapeutique. L’injection est pratiquée en 6 ou 8 points, à 2 niveaux de profondeur.

Matériel et Méthodes

Le système d’injection mis au point est un cathéter (KT) formé d’une seringue et d’une aiguille, reliées à un capillaire de silice par un tube en polyéthylène. A température ambiante, la stabilité du vecteur est limitée ; le remplissage (suspension virale) maîtrisé, aseptique, confiné de 12 à 16 KT/patient est donc conduit concurremment à l’intervention neurochirurgicale par des PPH très aguerris. Pour accéder aux 2 profondeurs IC ciblées, les KT sont appariés selon des écarts transmis en temps réel et au mm par le chirurgien.

Résultats et discussion

L’apport pharmaceutique combine :

  1. une information clinico-technique délivrée par les spécialistes de la pathologie,
  2. l’acquisition par les PPH d’une maîtrise gestuelle visant à façonner des KT IC en un temps défini, e.g. manipulation-remplissage aseptique, conditionnement facilitant les gestes au bloc, acheminement des KT protégés via un circuit dédié,
  3. le développement d’un outil d’aide au remplissage (collaboration avec la société JCE),
  4. l’emploi d’équipements de protection ad hoc, un bionettoyage et une gestion particulière des déchets de production.

Conclusion

Parmi les avancées de la recherche en matière de TG, la technique d’injection IC se développe et annonce une avancée majeure dans le traitement de pathologies neurodégénératives d’origine génétique. La contribution de l’expertise pharmaceutique participe au succès de techniques innovantes et audacieuses.

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